天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则

津食药监注〔2009〕301号

第一章　总　则

第一条　为加强医疗机构制剂(以下简称“制剂”)的管理，规范制剂的注册申报与审批，根据《中华人民共和国药品管理法》(以下称《药品管理法》)、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)的规定，制定《天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》(以下称《细则》)。             

第二条　天津市辖区内的医疗机构申请制剂注册事项、制剂的调剂使用，以及对制剂注册的监管和技术复核检验适用本《细则》。             

第三条　天津市食品药品监督管理局(以下称“市局”)主管全市制剂注册申请事项的受理、审核与审批工作；负责组织相关机构对制剂注册申请事项进行技术审评和技术复核。            

第四条　制剂注册，是指市局根据制剂注册申请人的申请，依照法定程序和规定要求，对申请人提出的制剂注册事项进行审核，并决定是否同意其申请的审批过程。          

第二章　制剂的注册申请

第五条　制剂注册申请包括新制剂申请、已有标准的制剂申请、补充申请、转正申请和再注册申请。            

第六条　新制剂申请，是指未曾在我市医疗机构配制和使用过的制剂注册申请。对已注册的制剂改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的注册申请，按照新制剂申请管理。            

已有标准的制剂申请，是指注册国家或市局已经批准正式标准的制剂申请。            

补充申请，是指新制剂申请、已有标准的制剂申请经批准后，变更原批准事项或者内容的注册申请。            

转正申请，是指经市局批准的新制剂，其试行期满后，申请人申请将制剂试行批准文件转为正式批准文件的申请。            

再注册申请，是指经市局批准的制剂，其批准文件有效期满，需重新注册而提出的注册申请。            

第七条　制剂的注册申请人须符合《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)第五条的规定要求。其中，“医院”类别的医疗机构是指卫生行政主管部门组织评定的一级以上各类医院。             

第八条　制剂的注册申请人应委派专人承担制剂注册申请事务工作。办理注册事务的人员应当是相应的专业技术人员，并且应当熟悉药品注册管理法律、法规和制剂注册的技术要求。             

第九条　申请人在完成相应的制剂临床前研究工作后，可向食品药品监督管理部门提出新制剂的临床试验申请，填报《天津市医疗机构制剂临床试验申请表》,并报送医疗机构制剂临床试验申报资料。            

第十条　申请人在完成相应的制剂临床试验工作后，可向食品药品监督管理部门提出新制剂注册申请，填报《天津市医疗机构制剂注册申请表》，并报送医疗机构制剂注册申报资料。            

申请已有标准的制剂注册，一般不需进行临床试验，可直接填报《天津市医疗机构制剂注册申请表》，并报送医疗机构制剂注册申报资料。            

第十一条　医疗机构变更制剂批准证明文件内容，涉及以下事项的，应当向食品药品监督管理部门提出补充注册申请：            

一、变更功能主治或适应症；            

二、改变服用剂量或制剂规格；            

三、变更处方中已有药用要求的辅料；            

四、改变影响制剂质量的配制工艺；            

五、修改制剂质量标准、制剂说明书、标签和有效期；            

六、变更制剂包装规格及直接接触制剂的包装材料或容器；            

七、变更制剂配制地点和委托配制单位；            

八、变更制剂所属医疗机构名称。            

提出制剂的补充注册申请，须填报《天津市医疗机构制剂补充注册申请表》，并报送医疗机构制剂补充注册申报资料。            

第十二条　在试行期的新制剂，其试行期满，该制剂的所属医疗机构须在批准文件期满前3个月提出转正注册申请，填报《天津市医疗机构新制剂转正注册申请表》，并报送医疗机构新制剂转正申报资料。            

第十三条　已批准注册的制剂，其批准文件期满，该制剂的所属医疗机构须在批准文件期满前3个月提出再注册申请，填报《天津市医疗机构制剂再注册申请表》，并报送医疗机构制剂再注册申报资料。            

第三章　制剂的临床前研究

第十四条　制剂临床前研究应当参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行。申请人采用其他评价方法和技术进行实验的，应当提交证明其科学性的资料。其中，安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。            

第十五条　申请制剂注册所需研究用原料药必须具有药品批准文号，并通过合法的途径获得。            

第十六条　从事制剂临床前研究，应具备相适应的专业技术人员和实验条件。所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。            

第十七条　申请人委托其他机构进行制剂研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，所委托的机构应具备相应的专业资质和能力，双方须签订合同。申请人应当对申报资料中的研究数据的真实性负责。            

第十八条　市局根据需要对制剂研究情况进行核查时，可以要求申请人或者承担试验的研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，并组织对试验过程进行现场核查；也可以委托药品检验所或者其他研究机构进行重复试验。            

第四章　制剂的临床试验

第十九条　具备制剂注册申请资格的医疗机构，在完成制剂临床前研究工作并获得《天津市医疗机构制剂临床试验批件》后，方可进行相关制剂的临床试验。            

第二十条　从事临床试验的医疗机构应制订完整的临床试验方案，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施临床试验。            

第二十一条　新制剂注册及按新制剂注册管理的申请，须进行临床试验。            

已有制剂标准的制剂注册申请，一般不需要进行临床试验。需要进行临床试验的，化学类的制剂一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制质量的制剂，应当进行临床试验。            

在补充申请中，涉及配制工艺等有重大变化或者中药增加新的功能主治的，应当进行临床试验。            

第二十二条　临床试验应在市局批准的医疗机构内实施，参加临床试验的医疗机构不得少于2家；受试例数不得少于60例。            

第二十三条　临床试验的研究者应当熟悉供临床试验用制剂的性质、作用、疗效和安全性；了解研究者的责任和义务；真实、准确、完整、及时、合法地做好临床试验记录。            

研究者有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。在临床试验期间密切注意临床试验用药物不良反应事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录和报告不良反应事件。            

第二十四条　临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件或者有证据证明临床试验用制剂存在严重质量问题时，市局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验，临床试验单位必须立即停止临床试验。            

第二十五条　临床试验期间发生下列情形之一的，市局可以责令申请人修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验：            

一、伦理委员会未履行职责的；            

二、不能有效保证受试者安全的；            

三、未按照规定时限报告严重不良事件的；            

四、已批准的临床试验超过原预定临床试验结束时间1年仍未取得可评价结果的；            

五、已有证据证明临床试验用制剂无效的;            

六、临床试验用制剂出现质量问题的；            

七、临床试验中弄虚作假的；            

八、存在违反《药物临床试验质量管理规范》的其他情形的。            

第二十六条　临床试验用制剂仅可用于该临床试验的受试者，其用法与用量应当符合临床试验方案。研究者不得将试验用制剂转用于任何非临床试验参加者。            

第二十七条　制剂的临床试验被批准后应当在2年内实施。逾期未实施的，原批准的文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新提出申请。            

第二十八条　临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送市局。          

第五章　制剂注册的受理与审批

第二十九条　市局负责受理和审批辖区内三级医疗机构制剂的注册申请；各食品药品监督管理分局受市局委托，负责受理辖区内一级和二级医疗机构制剂的注册申请，进行形式审查和现场核查后，报市局审批。            

第三十条　负责受理注册申请的食品药品监督管理部门应当自接到申请人的制剂注册申请后，5日内对申请资料进行形式审查，决定是否受理其申请，并以《天津市医疗机构制剂注册申请受理意见通知件》通知申请人。不予受理的，在通知申请人时须说明理由，同时报市局备案。逾期未通知申请人的，视为受理。            

第三十一条　属制剂临床试验和已有标准制剂申请的，负责受理申请的食品药品监督管理部门应当自申请受理之日起10日内组织对制剂研制情况和配制情况进行现场核查，抽取3个批号、3倍检验用量的样品，通知由市局指定的药品检验所进行技术复核及样品检验。各食品药品监督管理分局应当在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送市局。             

第三十二条　属制剂转正申请、再注册申请及需要进行样品质量检验的补充注册申请的，负责受理申请的食品药品监督管理部门应当自申请受理之日起10日内组织核查并抽取1～3个配制批号、3倍检验用量的样品，向市局指定的药品检验所发出注册检验通知。各食品药品监督管理分局应当在规定的时限内将申报资料报送市局。            

第三十三条　不需样品检验的补充注册申请，负责受理申请的食品药品监督管理部门应当自申请受理之日起5日内将申报资料报送市局。            

第三十四条　接到检验通知的药品检验所应当在40日内完成样品检验和质量标准技术复核，出具检验报告书及质量标准复核意见，报送市局并抄送通知其检验的食品药品监督管理部门和申请人。            

第三十五条　市局在接到受理的申报资料后，应当在5日内将有关资料转至天津市药品审评中心(以下称“审评中心”)，委托审评中心进行技术评审。            

第三十六条　审评中心在接到有关资料后，应在30日内组织完成技术审评，并将审评结果报送市局。            

第三十七条　市局在收到药品检验所的技术复核资料及审评中心的审评结果后，应当在10日内提出综合审核意见，作出是否予以审批的决定，以《天津市医疗机构制剂注册事项审核意见通知件》通知申请人。未批准的注册事项，须向申请人说明理由。            

第三十八条　市局自作出审批决定之日起10日内，给予批准的，按注册申请分类核发注册批件并报国家食品药品监督管理局备案：            

一、申请制剂临床试验的，核发《天津市医疗机构制剂临床试验批件》；            

二、申请新制剂注册的，核发《天津市医疗机构制剂(试行)注册批件》；            

三、申请已有标准的制剂注册、转正和再注册的，核发《天津市医疗机构制剂注册批件》；            

四、申请制剂补充注册的，核发《天津市医疗机构制剂补充注册批件》。            

第三十九条　已有质量标准的制剂注册、新制剂转正注册和再注册申请，经批准后核发制剂批准文号；新制剂的注册申请，经批准后核发制剂试行批准文号；临床试验的注册申请，经批准后核发制剂临床批准文号。天津市医疗机构制剂批准文号的格式为：            

化学类制剂批准文号：津药制字H＋4位年号＋4位顺序号。            

中药类制剂批准文号：津药制字Z＋4位年号＋4位顺序号。            

化学类制剂试行批准文号：津药制字(试)H＋4位年号＋4位顺序号。            

中药类制剂试行批准文号：津药制字(试)Z＋4位年号＋4位顺序号。            

化学类制剂临床批准文号：津药制字(临)H＋4位年号＋4位顺序号。            

中药类制剂临床批准文号：津药制字(临)Z＋4位年号＋4位顺序号。            

第四十条　制剂批准文号的有效期为三年，制剂试行批准文号的有效期为一年，有效期满，医疗机构需要继续配制制剂的，须在有效期满前3个月提出再注册申请或转正注册申请。            

有下列情形之一的，市局不予再注册或转正：            

一、未在规定时间内提出再注册或转正申请的；            

二、未达到市食品药品监督管理局批准注册时提出的有关要求的；            

三、市食品药品监督管理局再评价属于淘汰品种的；            

四、已有相同品种和剂型的药品上市销售的；            

五、不具备配制条件或委托配制条件的。            

第四十一条　自行撤回或者被退审的制剂注册申请，申请人需要重新申报的，在对有关试验或者资料进行了补充和完善后，应当按照原程序申报。            

第四十二条　市局对突发事件应急所必需的制剂申请可以实行特殊审批。            

第四十三条　补充申请经批准后，其变更后的制剂注册批件有效期截止日期仍执行原批件的有效期截止日期，有效期满应当提出再注册申请或转正申请。            

第六章　制剂的技术转让管理

第四十四条　制剂的技术转让是指持有制剂注册批准文件的医疗机构，将已批准的相关制剂配制技术转让给其他医疗机构，并申请变更制剂注册批准文件持有者的行为。            

第四十五条　制剂仅可在被批准的医疗机构内使用，原则上不得进行技术转让。特殊情况下，如需进行技术转让，须经市局批准，并仅限于在卫生行政主管部门组织评定的一级以上医院之间进行。            

第四十六条　制剂的技术转让，应由转让方医疗机构向食品药品监督管理部门提出申请，填报《天津市医疗机构制剂补充注册申请表》，并加盖转让方和受让方公章，同时报送有关资料。            

第四十七条　持有制剂注册批准文件的医疗机构，符合以下情况的，可提出制剂技术转让申请：

一、医疗机构因机构调整或机构重组，成立分支机构或下属机构，其制剂技术可转让给分支机构或下属机构。

二、因区域卫生规划需要，卫生主管部门对医疗机构临床诊疗项目进行调整，所涉及的医疗机构可在辖区范围内进行制剂技术转让。

三、由同一法定代表人组成的含两家或多家医疗机构的集团，其制剂技术可在集团内部医疗机构间进行转让。

第四十八条　制剂技术的受让方必须具备该制剂的配制条件和临床使用条件，且临床确实需要。

第四十九条　技术转让涉及的制剂必须是经过注册批准后在临床使用3年以上的品种。除此之外的制剂技术不得进行转让。

第五十条　因制剂技术转让，改变了制剂的配制地点或配制条件的，受理制剂技术转让申请的食品药品监督管理部门应对转让后该制剂的配制地点和配制条件进行现场核查，并抽取1～3批、3倍检验用量的样品，向市局指定的药品检验所发出注册检验通知。各食品药品监督管理分局应当在规定的时限内将申报资料报送市食品药品监督管理局。

第五十一条　经批准同意技术转让的制剂，由市局收回转让方该制剂的注册批件，同时向受让方的医疗机构核发该制剂的注册批件。未被批准的制剂技术转让申请，以《天津市医疗机构制剂审核意见通知件》通知申请人。           

第七章　制剂质量标准的管理

第五十二条　制剂质量标准是为保证制剂质量所制定的质量指标、检验方法以及配制工艺等的技术要求，包括《中国医院制剂规范》及市局批准发布的《天津市医疗机构制剂规范》、天津市医疗机构制剂注册标准、天津市医疗机构制剂试行标准和天津市医疗机构制剂临床试验标准。            

第五十三条　《天津市医疗机构制剂规范》每5年修订一次。凡经临床应用证实质量指标可靠，配制工艺成熟，检测方法有效，能够全面控制制剂质量的标准，可载入《天津市医疗机构制剂规范》。            

第五十四条　制剂注册标准，是由市局批准给申请人的特定制剂的标准。注册标准号格式为：

化学类制剂标准：TJZB-H＋4位年号＋2位月号＋4位顺序号。

中药类制剂标准：TJZB-Z＋4位年号＋2位月号＋4位顺序号。

第五十五条　制剂试行标准，是指新制剂的注册申请被批准的同时，由市局批准给申请人的特定制剂在试行期的标准。试行标准号格式为：

化学类制剂试行标准：TJZB-H(试)＋4位年号＋2位月号＋4位顺序号。

中药类制剂试行标准：TJZB-Z(试)＋4位年号＋2位月号＋4位顺序号。

第五十六条　制剂临床试验标准，是指新临床试验申请被批准的同时，由市局批准给申请人的特定制剂在临床试验期的标准。临床试验标准号格式为：

化学类制剂临床试验标准：TJZB-H(临)＋4位年号＋2位月号＋4位顺序号。

中药类制剂临床试验标准：TJZB-Z(临)＋4位年号＋2位月号＋4位顺序号。

第五十七条　新制剂质量标准试行期一般为一年。试行期满，市局应组织审评中心对制剂试行标准进行全面审评。 

审评中心应当根据制剂标准在试行期间的执行情况和国家有关要求，对该制剂标准是否需要进行实验室复核提出意见。需要进行标准复核的，市局通知有关的药品检验所进行制剂试行标准复核和检验工作，同时通知申请人和受理申请的食品药品监督管理部门。经市局审核批准，试行标准可转为正式标准。

第五十八条　申请人在收到标准复核和检验的通知后，需要补充试验或者完善资料的，应当在50日内完成对有关试验或者资料的补充和完善，并报送受理申请的食品药品监督管理部门。

第五十九条　制剂质量标准的制定应当符合国家食品药品监督管理局发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则与细则的有关要求，所设定的检测项目及其检测方法应能有效控制制剂质量。

第八章　制剂的调剂管理

第六十条　医疗机构制剂仅在被批准的医疗机构内使用，原则上不得在医疗机构之间调剂使用。特殊情况下，如需调剂使用，须经市食品药品监督管理局批准，并仅限于在卫生行政主管部门组织评定的一级以上医院之间进行，同时必须遵守《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)的有关规定。

第六十一条　市局负责受理和审批辖区内三级医疗机构制剂的调剂使用申请；各食品药品监督管理分局负责受理辖区内一级和二级医疗机构制剂的调剂使用申请，进行形式审查后，报市食品药品监督管理局审批。

第六十二条　制剂的调剂使用，应由调入制剂的医疗机构向食品药品监督管理部门提出申请，填报《天津市医疗机构制剂调剂使用申请表》，并加盖制剂调出方和调入方公章，同时报送有关资料。

第六十三条　经批准同意调剂使用的制剂，由市局向调入制剂的医疗机构核发《天津市医疗机构制剂调剂使用批件》，同时抄送调出制剂的医疗机构。未被批准的制剂调剂申请，以《天津市医疗机构制剂审核意见通知件》通知申请人。

第六十四条　《天津市医疗机构制剂调剂使用批件》为一次性使用有效的批件，有效期为30天。申请人应在批件有效期内，按照批准的制剂品种和数量，一次完成调剂。

第六十五条　制剂调剂的品种范围仅限于经过注册批准后在临床使用3年以上的品种；每个品种一次调剂的数量不得超过6个月的门诊用量。

第六十六条　调剂制剂的医疗机构须建立完整的制剂调剂记录，详细记录所调制剂的品种名称、规格、批号、数量、调剂日期、调入(调出)医疗机构名称及批件有效期和编号等信息。制剂的调剂记录应保存两年备查。

第九章　制剂的保密管理

第六十七条　医疗机构需要对申请的制剂相关技术内容进行保密的，可向药品监督管理部门提出保密申请。经审核符合以下条件之一的制剂，市局按照保密制剂进行管理：

(一)由本医疗机构独立研究，疗效显著，且无相同药品在我国上市销售的医疗机构制剂。

(二)由本医疗机构传统处方配制，对特定疾病具有独特疗效的医疗机构制剂。

(三)获得国家专利管理部门颁发专利证书的医疗机构制剂。

第六十八条　医疗机构申请新制剂保密，在提出制剂注册申请的同时，填报《天津市医疗机构制剂品种保密申报表》(附件十九)；申报已有批准文号的制剂保密，填写《天津市医疗机构制剂品种保密申报表》，同时提交具备保密条件的相关证明资料。

第六十九条　市局负责组织对申请的保密制剂是否具备保密条件进行评定。凡被评定为保密制剂的，市局在颁发相应医疗机构制剂批件时予以标注。批件有效期满后相关品种不再按保密制剂管理；需要继续保密的制剂，医疗机构应按规定在批件有效期满前3个月一并重新提出保密申请。

第七十条　有下列情形之一的保密制剂，在批件期满后不再按照保密品种进行管理：

(一) 不能按照市食品药品监督管理局的要求，不断完善质量标准，提高制剂质量的。

(二)在使用过程中发生严重不良反应的制剂。

(三)在保密期内，已有相同药品上市销售的。

(四)已过专利保护期的制剂。

第七十一条　已获得保密的制剂，涉及以下情况的，市局可终止已采取的保密管理措施：

(一)经查证，医疗机构提供虚假材料或者采取其他欺骗手段、未如实申报制剂保密申请资料的；

(二)违反规定程序和要求评定为保密制剂的；

(三)医疗机构对已获得的保密制剂提出撤销保密申请的。

第十章　复审

第七十二条　复审是指申请人对市局作出的决定有异议，要求对原申请的有关内容重新进行审核的申请。

第七十三条　申请人申请复审，应在收到市局作出的决定之日起10日内填写《天津市医疗机构制剂补充注册申请表》，向受理原申请的食品药品监督管理部门提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。

第七十四条　市局接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。维持原决定的，市局不再受理再次的复审申请。

第七十五条　复审需要进行技术审查的，市局可以组织有关专业技术人员按照原申请时限进行审查。

第十章　法律责任

第七十六条　制剂注册申请批准后发生专利或权属纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。

专利权人或权属人可以依据管理专利工作的部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生效判决，向市局申请注销侵权人的制剂批准文号。市局据此注销侵权人的制剂批准证明文件。

第七十七条　市食品药品监督管理部门及其工作人员在医疗机构制剂注册过程中违反《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)及本《细则》规定，有下列情形之一的，依照《行政许可法》第七十二条、第七十三条、第七十四条和第七十五条的规定处理：

一、对符合法定条件的制剂注册申请不予受理的；

二、不在受理场所公示制剂注册申报资料项目的；

三、在受理、审批过程中，未向申请人履行法定告知义务的；

四、申请人提交的制剂申报资料不齐全、不符合法定形式，不一次告知申请人必须补正的全部内容的；

五、未依法说明不受理或不批准制剂注册申请理由的；

六、对不符合《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)及本《细则》规定条件的申请作出准予注册决定或者超越法定职权作出准予注册决定的；

七、对符合《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)及本《细则》规定的申请作出不予注册决定或者不在规定期限内作出准予注册决定的；

八、擅自收费或者不按照法定项目的标准收费的；

九、索取或者收受他人财物或者谋取其他利益的。

第七十八条　药品检验所在承担医疗机构制剂审批所需要的检验工作时，出具虚假检验报告的，依照《药品管理法》第八十七条的规定处罚。

第七十九条　对医疗机构申报制剂注册所报送的资料及审评情况，受理单位及工作人员应予以保密，违者按有关规定处理。

第十一章　附则

第八十条　医疗机构申报制剂注册应交纳注册费及技术复核和样品检验费，交费标准执行国家相关规定。

第八十一条　本《细则》由市食品药品监督管理局负责解释。

第八十二条　本《细则》自2009年9月1日起执行。原《天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则(试行)》同时废止。

天津市食品药品监督管理局

2009年8月10日